Allgemeines zum Prostatakarzinom
Das Prostatakarzinom (PCA) ist in Deutschland mit jährlich etwa 30.000 neuen Fällen der häufigste bösartige Tumor des Mannes. Es besteht eine deutliche Diskrepanz zwischen der sehr hohen Prävalenz post mortem identifizierter PCA (bis 50 % bei Männern über 50 Jahren) und der Prävalenz klinisch auffälliger PCA (etwa 8 %). Bemerkenswerterweise scheint die Prävalenz „präklinischer“ PCA im Gegensatz zu klinisch auffälligen PCA weltweit eher geringen Schwankungen zu unterliegen.
Morphologisch kann aufgrund des sehr häufigen Nachweises präkanzeröser Läsionen (prostatische intrapetheliale Neoplasie, PIN) zumindest für einen großen Teil der Fälle mit PCA eine Entstehung aus solchen Vorläuferläsionen angenommen werden. Dieses Postulat wird zwar auch durch den Befund gemeinsamer zytogenetischer Alterationen und signifikanter Veränderungen in der Expression bestimmter Gene in PIN (u.a. GST-P1, breast carcinoma fatty acid synthetase, k-ras unterstützt, ein formaler Beweis für eine direkten Übergang von PIN in PCA steht aber noch aus.
Über die Frühstadien der PCA-Entstehung ist wenig bekannt; Mutationen klassischer Onkogene oder Tumorsuppressorgene sind beim PCA eher selten. Auch ein prostataspezifisches „gate-keeper“ Gen (ähnlich dem APC Gen bei der Tumorgenese des kolorektalen Karzinoms) wurde bislang nicht identifiziert. Zu den möglichen frühen Kandidatengenen gehören das homeobox-Gen Nkx3.1, sowie „enhancer of zeste homolog“ (EZH2).
Die Tatsache, dass das Alter einer der wichtigsten Risikofaktoren in der Entstehung des PCA darstellt, lässt es sehr wahrscheinlich erscheinen, dass bei der Pathogenese zusätzlich zu den genetischen hormonelle Faktoren eine Rolle spielen.
Unsere Forschungsschwerpunkte
Zahlreiche epidemiologische Studien haben bewiesen, dass Störungen des Insulin-/Insulin-like growth factor Systems (z.B. erhöhte Serumspiegel von Insulin-like growth factor 1, IGF1) zu den wichtigsten Risikofaktoren beim PCA gehören. Ein anderes wichtiges Mitglied der Insulin/IGF Familie ist das IGF2 auf Chr. 11p15. IGF2 wird durch Imprinting reguliert und normalerweise nur monoallelisch vom paternalen Allel exprimiert. Kürzlich wurde ein methylierungssensitiver Zinc-finger CCCTC-bindender Faktor, CTCF, beschrieben, der an der Repression des maternalen Allels entscheidend beteiligt ist.
In vitro konnte gezeigt werden, dass Zellalterung mit einer reduzierten Bindung von CTCF an die Imprinting control Region des IGF2-Gens assoziiert ist. Chronisch erhöhte Serumspiegel hormoneller Wachstumsfaktoren wie IGF1 und IGF2 könnten das Risiko für die Entstehung und Progression von PCA entscheidend beeinflussen. In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir die Bedeutung des Insulin-Systems für die Entstehung des Prostatakarzinoms.
